陳垣，字援庵，幼年曾名星藩，青年時的筆名分別是錢、錢罌、謙益、謙、艷、蔚、宗、益等。後來一度用名援國，還曾字圓庵，別號圓庵居士。1880年11月12日出生於廣東省新會縣石頭鄉富岡里。新會位處珠江三角洲西部，歷史上出現了明代理學家陳獻章、近代啟蒙家梁啟超這些著名人物。早在宋元之際，陳垣的祖先已經在新會定居。陳垣的祖父陳海學在1850年代，離開家鄉前往廣州，創立陳信義藥材店。陳海學有九個兒子，第五子是維啟。他又叫陳田，別字勵耘，有兩子四女，陳垣即其長子。1885年，陳垣的三伯父陳維舉病逝，他沒有子嗣，家人安排陳垣入繼。陳海學逝世後，陳維啟繼承父業，成為藥材商人，於廣州經營藥店，後來在湛江和香港開設分號。家族的藥材生意，不僅保障了陳垣的物質生活，並且對其學習提供了重要的財政支持。

幼年的陳垣已經接受母親的教育。五歲的時候，其父親將他從新會接到廣州，並送往私塾讀書。1892年，十二歲的陳垣轉往閩漳會館內的一座學館學習。有一次在老師的書架上，發現了張之洞的著作《書目答問》。該書是書籍目錄，內容分經、史、子、集四類，每條類目依次列出書名、卷數、作者、版本，並且說明何者是最佳版本，指出讀書門徑，適合初涉學問的讀者。陳垣對該書愛不釋手，反覆背誦，並根據書目購買書籍閱讀，開始了從目錄學途徑，進行讀書和治學。繼後陳垣又接觸到《四庫全書總目提要》一書，該書由清代紀曉嵐主編，是一部大型的目錄書籍，除列舉書名、卷數、作者和版本外，還附錄成書過程和內容提要。通過《四庫全書總目提要》，陳垣知道了四書五經以外的其他典籍，掌握了古籍文獻的基本情況。從此他在書齋裏自修學習，這段經歷對其治學生涯產生影響，陳垣表示「在三年時間（十五歲至十七歲）裏看了讀了不少書，打下初步基礎。」

1897年，陳垣前往北京參加科舉考試，但是因八股文不合規範而未能中榜。翌年在廣州擔任蒙館教師。直到1901年，才以優異成績考取秀才功名，次年成為廪生。1903年，清政府改革科舉，廢除八股文，不過陳垣卻決定從二十四歲起拒絕參與科考，立志進行學術研究，並投身現實社會政治。1904至1905年，國內出現反對美國歧視華工的浪潮，陳垣積極回應，加入廣州的反美愛國組織，還與當地人士共同創辦《時事畫報》，在該畫報發表文章，進行輿論宣傳，引發廣州政府搜捕畫報成員，陳垣被迫返回新會。1907年重回廣州，同時考入由美國教會所興辦的博濟醫學院，修習西方醫學，希望透過醫學救國救民。由於學校歧視中國師生，陳垣憤然離校，1908年與人合辦廣州光華醫學院，在該醫學院繼續學業，其間還開展了中國醫學史研究。兩年後順利畢業，留校任教。1911年初，廣州反清革命氣氛高漲，陳垣與革命志士出版《震旦日報》及其副刊《鷄鳴錄》，更參與三月二十九日廣州起義的籌備工作。自此他逐漸踏上棄醫從政的道路。同年辛亥革命成功，中華民國於1912年元旦成立，稍後進行了國會選舉，陳垣獲得眾人推選為眾議院議員，翌年三月應邀前往在北京舉行的首屆國會會議，結束其廣州生涯，展開了人生另一個的新階段。

到達北京後，陳垣認識了交通系的梁士詒。1914年，袁世凱下令解散國會，陳垣被免去議員一職，直至1916年8月才恢復議員身份，從1913至1923年十年間，陳垣前後三次擔當眾議員，而參與在曹錕操縱下的國會選舉使他最感到遺憾。此外，陳垣亦先後在梁士詒主持的全國稅務處、公債局、毛革改良會等機構任職。1921年12月至1922年5月則擔任教育部次長。在北京的從政經歷促使陳垣遠離政治，專心於教學和研究。他表示「眼見國事日非，軍閥連年混戰，自己思想沒有出路，感到生於亂世，無所適從，只覺得參加這樣的政治是污濁的事情，於是就專心致力於教學與著述。」由1917至1948年間，陳垣服務多個文教機構，包括北京圖書館、清室善後委員會、故宮博物院、北京大學、燕京大學、北平師範大學、輔仁社、輔仁大學、中央研究院。兼且創辦孤兒工讀園和平民中學。當中以任職輔仁大學，對其挑戰最大。輔仁大學在1927年由天主教人士創立，1929年陳垣成為該大學校長。1937至1945年抗日戰爭期間，北京淪陷，陳垣堅守輔仁，繼續辦學，學生不斷增加，學校面對沉重壓力。與此同時，學校又受到日本政府和漢奸的監視和騷擾，部分師生甚至被他們迫害。陳垣經常對學生說要從外國人手上，把漢學研究中心搶回來，因此在繁重工作之餘，他仍堅持進行學術研究，探討中國宗教史、中外關係、文獻典籍、避諱問題和編制中西曆表，著作成果甚多，部分成果如《元西域人華化考》更震動中外學術界，是其史學研究的黃金時期。抗戰時期遭遇對陳垣的史學研究造成很大衝擊，他指出「從前專重考證，服膺嘉定錢氏，事變後，頗趨重實用，推尊昆山顧氏，近又進一步，頗提倡有意義之史學。」所謂「有意義之史學」，就是表揚中國歷史上有民族氣節的人物，抨擊向敵人投降的民族敗類，藉以激勵國人的抗日意志，反抗日本人的統治。

抗戰勝利後，不久爆發國共內戰，國民政府的種種表現，例如對百姓財富的巧取豪奪、大小官僚的貪污腐化，以及對學生運動的暴力鎮壓，使陳垣對國民政府越來越不滿，同時亦開始留意中國共產黨。隨著對中共的認識與日俱增，他決定留在北京，迎接新中國的來臨。1949年5月11日，《人民日報》刊載了陳垣的〈給胡適之一封公開信〉，他表示「我知道新生力量已經成長，正在摧毁著舊的社會制度，我沒有理由離開北京，我要留下來和青年們一起看看這新的社會究竟是怎樣的。」為了進一步了解新政權，陳垣主動閱讀馬克思、列寧和毛澤東各人的著作。新中國建立後，還參與了政府發動的土地改革運動和教師思想改造運動。1952年，輔仁大學與師範大學合併為北京師範大學，陳垣獲任命為校長。此外，亦擔任中國科學院歷史研究所二所所長、《歷史研究》編委會委員、中國史學會理事、中科院哲學社會科學部委員、國務院科學規劃委員會古籍整理出版小組成員等。1959年1月，陳垣加入中國共產黨，當時他已經是七十九歲。學術研究方面，陳垣繼續撰寫文章，並在助手的協助下，重新修訂大部分舊作。1966年5月文化大革命爆發，北京師範大學教授被虐待和迫害。當年毛澤東曾對人說「這是陳垣先生，讀書很多，是我們國家的『國寶』。」由於這一番話，陳垣在文化大革命中沒有受到嚴重迫害，不過他被迫停止所有學術研究，終日閉門不出，精神日趨苦悶，健康情況每況愈下，終於在1971年6月21日於北京病逝，享年九十一歲。