鄭天挺在1937年除面對抗日戰爭這場國難外，還要經歷不幸家事。同年初春，他的夫人周俽病逝，留下五個子女，鄭天挺的精神受到很大打擊，從此他再未續娶，決心發展學術事業。抗戰爆發後，北京大學、清華大學與南開大學遷往南方，在雲南昆明合組成立西南聯合大學。鄭天挺把五名子女交給在北平居住的弟弟照顧，自己隨校南遷，負責繁重的遷校工作。1938年孟森逝世，鄭天挺撰文紀念，〈孟心史先生晚年著述述略〉成為第一篇系統介紹孟森學術成就的文章。在昆明期間，鄭天挺擔任西南聯合大學總務長、北大文科研究所副所長，行政工作繁多，不過他仍堅持教學工作，開設明清史、清史研究、中國目錄學史等課程。

此外，鄭天挺還繼續研究工作，在西南聯大文史演講會上，先後發表了〈清入關前後幾種禮俗的變遷〉（1942）與〈清代皇室之氏族與血系〉（1944）兩文。〈清入關前後幾種禮俗的變遷〉探討清代的漁獵、祭告、祭堂子、喪葬、殉死、婚嫁、剃髮，以及衣冠等禮俗的特點，分析它們出現變化的社會原因。〈清代皇室之氏族與血系〉討論滿洲的族稱、滿洲先世在元明的地位、愛新覺羅姓氏的由來、氏族與旗籍、清代諸帝的血系、遼東佟氏與漢人關係、滿漢通婚禁例，還有選秀女的制度，並抨擊日本將滿洲從中國割裂出去的做法。

關於清史研究，鄭天挺又撰寫了〈清代包衣制度與宦官〉與〈清史滿語解〉。〈清代包衣制度與宦官〉發表於1944年西南聯大歷史系晚會上，該文探討包衣的性質、產生、來源、組織，包衣在入關後與宦官的鬥爭。所謂「包衣」就是家奴或家僕，服役於旗主貝勒及其家人。入關後皇帝的包衣演變成為專管宮廷事務的內務府。鄭天挺認為清代沒有宦官之禍，部分原因與包衣制度有關，他說「漢朝宦官利用了他們的密近地位，假借皇帝或太后的權威，『手握王爵，口含天憲』以專制朝廷。唐朝宦官把持住皇室兵權，東南財富，養成了他們的特殊勢力。明朝宦官以批紅操縱政柄，厰衛立刑威，宮帑供財用。清朝宦官沒有這些憑藉，所以清朝三百年無宦官之禍，這是包衣制的賜予。」〈清史滿語解〉刊載於《真理雜誌》，解釋清初許多特殊用語的含義和制度的變化，幫助人們解決在閱讀清史資料時所遇到的問題。

除探討清代歷史外，鄭天挺還展開西南邊疆歷史地理研究，總共撰寫四篇論文，分別是〈發羌之地望與對音〉、《〈隋書‧西域傳〉附國之地望與對音》、《〈隋書‧西域傳〉薄緣夷之地望與對音》、〈歷史上的入滇道路〉。陳生璽〈史學大師鄭天挺的宏文卓識──紀念鄭天挺先生百年誕辰〉表示「他的這些研究有力地說明了後漢的發羌，即是藏族的祖先，藏族在隋唐時期就與中央政權發生了密切的關係，關於薄緣夷就是不丹的考証，更是開創性的研究。他在這方面的研究成果至今仍為一些外國學者研究西藏的著作所引用。」

由於鄭天挺自小喜愛文史，加上曾師從錢玄同，研究中國文字，因此他兼通文史，運用文史知識，撰寫了〈中國的傳記文〉（1942），指出中國古代傳記文的優點，認為史傳文字以《史記》最好，接著是《漢書》和《三國志》。此外，又認為後世好的傳記文字較少，主要有四個原因：（一）語言脫離文字，用古代的文字文法寫後世的語言；（二）作者模仿古文家的筆法章法；（三）傳統觀念的影響，對於忠臣和奸臣，只是全寫他們的好壞，掩蓋了不少事實；（四）作者按自己的主觀喜好，把許多不同個性的人物寫成一個樣子。