抗日戰爭在1945年以中國勝利而結束，明年北京大學復校，鄭天挺除擔任北大秘書長外，還成為歷史系主任，同時又出版《清史探微》一書，收錄過去撰寫的部分清史論文。但是鄭天挺在1946年又面對不幸家事。首先，他的二十三歲長女鄭雯在北上復校時因飛機失事死於濟南，她是抗戰期間西南聯合大學外文系學生。其次，鄭天挺的弟弟在春天病逝，他在抗戰期間照顧鄭天挺的幾個孩子，弟弟的離世對鄭天挺的情緒打擊很大。抗戰結束後，不久國共內戰發生，鄭天挺為了進行艱難的校務工作，幾乎停止了學術研究。1948年，勝利無望的國民政府，派飛機接走在北平的著名教授，鄭天挺拒絕離開。翌年一月，共產黨取得北平，十月建立中華人民共和國。

中共建國初期，鄭天挺在北大的職位不變，1950年辭去北大秘書長職位，改任文科研究所明清史料整理室主任。此外，他也恢復寫作學術論文。〈「黃馬掛」是什麼？〉扼要地說明清朝皇帝賞賜臣下穿「黃馬掛」的相關制度，堅決認為武訓沒有穿過「黃馬掛」。〈辛丑條約與所謂的使館界〉（1951）言簡意賅，交代外國列強迫使清廷簽訂辛丑條約，還有他們在北京建立使館界的過程。〈宋景詩起義史實初探〉（1951）指出1861年山東農民反抗政府運動中，以黑旗軍的宋景詩實力最強，分析宋景詩與清廷的合離關係。該文後來被譯為德文，刊於1956年《通報》第一期，它由柏林德國社會科學院東方研究所出版。

1952年，內地政府進行院系調整，鄭天挺被調往天津南開大學，兼任歷史系主任與中國史教研室主任，1956年又創立明清史研究室，並擔任研究室主任。1954年至1956年期間，他開設明史專題、清史專題、史料學、明清史等課程，對於元代的社會和土地問題、明史的分期、明代的歷史特點、農民起義與秘密宗教的關係，以及朱元璋的評價等，表達了個人的獨特見解。陳生璽對此有如下的看法，就是「表現了他不屈從於時尚、實事求是的精神，從不苛求於古人。儘管當時有許多觀點與此相左，除了用簡單的以階級鬥爭為綱劃分是非而外，沒有講出更多的事實和道理來。至於說朱元璋反對白蓮教就是背叛農民起義，也不盡然，農民起義是多種多樣的，不應以是否背叛白蓮教作為標準。因為歷來的農民起義軍內部，也有一個互相火併或兼併的問題。」此外，鄭天挺還編輯《明末農民起義史料》（開明書店，1953）、《宋景詩起義史料》（中華書局，1954）各書，指導南開大學歷史系師生輯錄《清實錄經濟資料輯要》（中華書局，1958），撰寫〈馬禮遜父子〉（1954）、〈宋景詩起義文獻初探〉等文章。

五十年代在政治的影響下，學術界出現了資本主義萌芽的討論和為曹操翻案，鄭天挺作為學術界重要人物，不得不對討論和翻案活動作出回應。資本主義萌芽討論方面，鄭天挺以〈關於中國社會資本主義萌芽問題史料處理的初步意見〉（1956）表達個人看法。不少人以元末明初徐一夔《始豐稿》中〈織工對〉所反映的情況，藉此證明資本主義萌芽在明初產生。鄭天挺《關於徐一夔的〈織工對〉》（1958）一文考証〈織工對〉寫於元末，挑戰主流看法，贏得很多學者的贊許，不過有人批評該文是煩瑣的考證。至於曹操翻案方面，鄭天挺撰寫〈關於曹操〉（1959）一文，內容有四個部分：（一）符合時代進程需要的曹操；（二）違背人民意願的曹操；（三）什麼力量歪曲了曹操；（四）不必管結論。但是由於極左思潮泛濫，鄭天挺受到衝擊，1958年他被人點名批判，罪名是「宣傳資產階級唯心史觀，不強調階級鬥爭、重業務、輕政治」。

踏入六十年代，1963年鄭天挺出任南開大學副校長，又主編《中國通史參考資料》（與翦伯贊合編）、《史學名著選讀》，並且領導南開大學明清史研究室編輯了《中國通史參考資料》清代分冊，還有校勘《明史》。這時期他的學術研究論文，分別有〈農民起義和秘密宗教的關係〉（1961）、〈清入關前滿洲族的社會性質〉、〈清代的八旗制度〉、〈清代的內務府〉（1962）、〈清代的八旗兵和綠營兵〉（1964）、〈關於清官〉（1966）、〈關於編寫清史、民國史之設想〉等，其中〈關於清官〉一文寫作目的，是回應江青等人所搞的「清官問題」討論。

1962年，鄭天挺接受中央高級黨校的邀請，講述清代入關至鴉片戰爭前（1644-1840），中國的政治、經濟、軍事與文化歷史，他認為這時期的重要歷史事件，計有：（一）清兵入關統一中國；（二）1661年鄭成功收復台灣；（三）1691年蒙古三十旗隸屬清政府，奠定中國北部疆土；（四）1723年攤丁入畝；（五）1689年中國與帝俄訂立《尼布楚條約》；（六）1793年英使馬戛爾尼來華，要求與中國通好；（七）1723年清政府禁天主教；（八）1796年川陝白蓮教起義。鄭天挺也揭示清朝的最大貢獻，就是「我們今天所繼承的多民族統一國家的疆土，基本上是清代時期奠定的」。1980年，中華書局將鄭天挺的清史講稿出版，書名是《清史簡述》，陳生璽表示「全書雖僅六萬餘字，實際上是一部高水平的清史入門必讀著作。」